抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）顯著提高了HIV 感染者的預(yù)期壽命。然而，在人類 HIV 感染和獼猴猴免疫缺陷病毒感染中，ART 中斷后病毒復(fù)制幾乎總會反彈，這歸因于攜帶整合的、具有復(fù)制能力的病毒的潛伏感染細(xì)胞（即病毒儲存庫）的長期存在。解決 “HIV 儲存庫問題” 是實現(xiàn) HIV感染治愈（或至少實現(xiàn)持續(xù)緩解）的關(guān)鍵。

近日，埃默里大學(xué)Guido Silvestri通訊在《Nature reviews immunology》發(fā)表perspective“Immune-mediated strategies to solving the HIV reservoir problem”，討論了解決 HIV 儲存庫問題的免疫介導(dǎo)策略。

CD8^＋T 細(xì)胞在 HIV 儲存庫的相關(guān)過程中發(fā)揮著復(fù)雜作用。CD8^＋T細(xì)胞具有細(xì)胞毒性和非細(xì)胞毒性兩種功能。細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTLs）作為 CD8^＋T細(xì)胞的一個亞群，能夠通過 T 細(xì)胞受體識別由 MHC I 類分子呈遞的病毒肽，進(jìn)而識別并殺死 HIV 感染細(xì)胞。它們釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，觸發(fā)感染細(xì)胞凋亡。然而，在許多 HIV 感染者中，CTLs 的有效性受到限制。病毒突變會導(dǎo)致其逃避免疫識別，免疫進(jìn)行性耗竭、由于 CD4^＋T細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的 T 細(xì)胞輔助功能喪失，以及感染細(xì)胞上 MHC-I 分子的下調(diào)，都會阻礙 CTL 介導(dǎo)的病毒控制。

出人意料的是，CD8^＋T細(xì)胞還具有一種非細(xì)胞毒性功能，能夠使 HIV/SIV 轉(zhuǎn)錄沉默。這種不依賴 MHC 限制的沉默作用在 ART 期間可能會反常地促進(jìn)病毒持續(xù)存在，因為它阻止了可被免疫效應(yīng)細(xì)胞檢測到的病毒抗原的產(chǎn)生。體內(nèi)研究表明，敲除 CD8^＋T細(xì)胞可以增強(qiáng)某些藥物的潛伏期逆轉(zhuǎn)效果，這表明這種非細(xì)胞毒性功能會影響HIV 儲存庫的大小和穩(wěn)定性。

天然免疫細(xì)胞，包括髓系細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和天然淋巴細(xì)胞（ILCs），也會對 HIV 儲存庫產(chǎn)生影響。髓系細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs），可以被 HIV 感染并充當(dāng)病毒儲存庫。大腦、肺和淋巴組織等部位的巨噬細(xì)胞壽命較長，在感染 HIV 后對凋亡具有抗性，這有利于病毒傳播。DCs 雖然感染頻率低于 CD4^＋T細(xì)胞，但在啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。它們可以將 HIV 抗原呈遞給 CD4 ^＋和 CD8^＋T細(xì)胞，并產(chǎn)生調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子。

NK 細(xì)胞通過多種機(jī)制靶向HIV/SIV 感染細(xì)胞，包括分泌干擾素 -γ（IFNγ）、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、釋放細(xì)胞毒性顆粒和死亡受體信號通路。HIV 感染細(xì)胞常常下調(diào) MHC-I 分子以逃避 CTL 檢測，這使得它們更容易受到 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。ADCC 是NK 細(xì)胞識別并殺死被特異性抗體標(biāo)記的 HIV 感染細(xì)胞的重要機(jī)制，也是 NK 細(xì)胞影響儲存庫大小的重要方式。此外，NK 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以增強(qiáng)整體免疫反應(yīng)。

ILCs 主要存在于黏膜表面，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和維持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮作用。在 HIV 感染的情況下，黏膜淋巴組織的破壞會導(dǎo)致 ILC 耗竭。在促炎環(huán)境中，ILCs 可能會分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫激活和炎癥反應(yīng)，這可能會促使 HIV 儲存庫的維持或擴(kuò)大。

在基于免疫的 HIV 治愈干預(yù)措施方面，識別 HIV 感染細(xì)胞的特異性標(biāo)志物仍然具有挑戰(zhàn)性。潛伏期逆轉(zhuǎn)劑（LRAs）目前是靶向潛伏感染細(xì)胞的主要方法，但大多數(shù)有前景的 LRAs 都面臨安全問題、反應(yīng)不一致或在最大耐受劑量下活性有限等問題。

廣泛中和抗體（bnAbs）已作為抗儲存庫干預(yù)措施進(jìn)行測試。盡管它們可以預(yù)防 HIV 感染，并抑制對抗體敏感的病毒的病毒血癥，但其抗儲存庫效果仍不確定。將bnAbs 與 LRAs 聯(lián)合使用可能是一種潛在策略，研究表明在動物模型中這種聯(lián)合使用在減小儲存庫大小方面有一定效果。CD4 模擬物可以使 HIV 感染細(xì)胞對ADCC 敏感，在臨床前模型中也顯示出減小儲存庫大小的潛力。

總之，宿主免疫反應(yīng)對 HIV 儲存庫具有復(fù)雜且多方面的影響。了解這些免疫與儲存庫之間的相互作用，對于開發(fā)有效的基于免疫的策略來治愈 HIV 感染至關(guān)重要。未來的研究應(yīng)側(cè)重于進(jìn)一步闡明這些機(jī)制，并優(yōu)化基于免疫的干預(yù)措施，以克服 HIV 儲存庫帶來的挑戰(zhàn)。

https://doi.org/10.1038/s41577-025-01136-7

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