國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《mBio》最新刊載了吉林大學(xué)等科研團(tuán)隊(duì)的重要突破性研究成果。該研究創(chuàng)新性地運(yùn)用合成Notch受體（synNotch）基因編輯技術(shù)，成功對(duì)CD8+ T淋巴細(xì)胞進(jìn)行工程化改造，使其具備分泌廣譜抗病毒抗體的能力，為HIV治療開(kāi)辟了新途徑。

針對(duì)HIV病毒儲(chǔ)存庫(kù)難以徹底清除的醫(yī)學(xué)難題，研究團(tuán)隊(duì)提出將廣譜中和抗體（bNAbs）與T細(xì)胞免疫療法相結(jié)合的新型策略。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們利用synNotch受體技術(shù)，開(kāi)發(fā)出了一種新型抗HIV-1的synNotch受體T細(xì)胞，稱為CD4-17b-VN。這種改造后的T細(xì)胞能夠同時(shí)表達(dá)一種廣譜中和抗體（bNAb，VRC01）和一種雙特異性T細(xì)胞接合蛋白（BiTE，N6-αCD3），并且這兩種蛋白的分泌受到HIV抗原的嚴(yán)格控制。

研究人員在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，裝備了CD4-17b-VN電路的Jurkat T細(xì)胞在識(shí)別到HIV抗原后，能夠高效地分泌VRC01和N6-αCD3，并且這些蛋白在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗病毒和殺傷感染細(xì)胞的能力。進(jìn)一步的研究還表明，利用人類原代CD8+ T細(xì)胞構(gòu)建的CD4-17b-VN T細(xì)胞同樣能夠在體外有效抑制HIV的長(zhǎng)期復(fù)制，并顯著減少潛伏期重新激活的細(xì)胞數(shù)量。

該技術(shù)的核心創(chuàng)新在于突破性整合體液與細(xì)胞免疫雙重機(jī)制：bNAb通過(guò)中和游離病毒阻斷傳播途徑，而雙特異性蛋白則引導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞精準(zhǔn)清除感染病灶。動(dòng)物模型數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)改造的T細(xì)胞可在體內(nèi)持續(xù)存活28天以上，病毒載量維持低于檢測(cè)限水平，為實(shí)現(xiàn)停藥后持續(xù)性病毒控制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)建立的synNotch調(diào)控遞送系統(tǒng)具有精準(zhǔn)可控的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，其抗原依賴型表達(dá)特性可有效避免治療性蛋白的脫靶效應(yīng)。這種"智能"免疫療法不僅顯著提升抗病毒效力，還通過(guò)激活宿主固有免疫應(yīng)答形成長(zhǎng)效保護(hù)，為艾滋病功能性治愈研究提供了創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)。

參考文獻(xiàn)：

Engineering of CD8+ T cells with an HIV-specific synthetic notch receptor to secrete broadly therapeutic antibodies for combining antiviral humoral and cellular immune responses. doi.org/10.1128/mbio.03839-24