近日，《自然生物技術(shù)》上發(fā)布了一篇名為《HIV的治愈？TCR療法旨在消除病毒儲(chǔ)存庫(kù)》的文章。這篇文章探討了HIV治愈的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了雙特異性T細(xì)胞受體（TCR）療法的潛力。通過(guò)靶向并消除長(zhǎng)期藏匿于CD4+ T細(xì)胞中的HIV病毒儲(chǔ)存庫(kù)，科學(xué)家們希望能夠?qū)崿F(xiàn)一種“功能性治愈”，即在沒(méi)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的情況下有效控制病毒。盡管目前還沒(méi)有完全消除病毒的方法，但多種新策略正在開發(fā)中，包括基因療法、廣譜中和抗體和潛伏期逆轉(zhuǎn)劑等，所有這些方法都為最終治愈HIV提供了新的希望。研究表明，聯(lián)合治療可能是最有可能帶來(lái)長(zhǎng)期緩解的路徑，而治療的普及和可負(fù)擔(dān)性是未來(lái)成功的關(guān)鍵。
01、功能性治愈的希望
首個(gè)專門針對(duì)清除潛伏HIV-1細(xì)胞的T細(xì)胞受體（TCR）療法已經(jīng)通過(guò)了初步臨床試驗(yàn)。這種雙特異性免疫療法可以靶向并清除那些長(zhǎng)期攜帶HIV的CD4+細(xì)胞，也就是所謂的“病毒儲(chǔ)存庫(kù)”。它的目標(biāo)是通過(guò)抑制HIV復(fù)制和控制病毒活躍度，最終實(shí)現(xiàn)所謂的“功能性治愈”，這意味著HIV感染者可以在不依賴抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的情況下保持病毒控制，這將為全球數(shù)百萬(wàn)HIV患者帶來(lái)一種全新的治療方案。ViiV Healthcare的研發(fā)總監(jiān)Kimberly Smith表示，盡管ART能讓HIV感染者過(guò)上正常生活，但患者們一直希望能感覺(jué)到自己真的被治愈了。CD4+ T細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)一直是導(dǎo)致許多治療失敗的根本原因，因?yàn)镠IV在這些免疫細(xì)胞中處于潛伏狀態(tài)，不僅能夠抵抗ART，還能避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)視?，F(xiàn)在的研究正致力于消除這些病毒藏匿的儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞。霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的Michel Nussenzweig表示，隨著我們對(duì)病毒儲(chǔ)存庫(kù)形成和維持機(jī)制的深入了解，針對(duì)這些細(xì)胞的新療法充滿希望。與傳統(tǒng)的抗體療法不同，TCR療法不僅能識(shí)別細(xì)胞表面蛋白，還能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部識(shí)別特定蛋白，從而擴(kuò)展了治療靶點(diǎn)，能治療抗體無(wú)法觸及的病原體。這種技術(shù)的進(jìn)展意味著我們有可能找到新的方法，去攻擊那些通過(guò)永久整合到宿主基因組中的病毒和其他致病因子，這些病原體通常會(huì)導(dǎo)致慢性感染。Immunocore公司正在開發(fā)一種可溶性雙特異性TCR，它結(jié)合了TCR的精準(zhǔn)識(shí)別能力和CD3抗體的強(qiáng)大殺細(xì)胞能力。Immunocore的Lucy Dorrell表示，這種療法代表了抗體治療的一次進(jìn)步。Immunocore公司已經(jīng)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域證明了其T細(xì)胞受體（TCR）平臺(tái)的臨床有效性，尤其是他們的首個(gè)藥物Kimmtrak（tebentafusp-tebn），它在2022年獲得批準(zhǔn)，用于治療一種特定類型的眼色素瘤。現(xiàn)在，這家公司正在開發(fā)一種針對(duì)HIV的免疫療法，叫做ImmTAV（GAG×CD3）。這種療法通過(guò)引導(dǎo)免疫細(xì)胞去清除那些攜帶特定HLA結(jié)合的病毒片段的HIV感染細(xì)胞。這個(gè)雙特異性TCR藥物，被稱為ImmTAX分子，有兩個(gè)主要部分：一個(gè)能夠識(shí)別并捕捉細(xì)胞表面病毒片段的TCR，即使病毒量非常低；另一個(gè)部分則像抗體一樣幫助激活免疫T細(xì)胞，指導(dǎo)它們?nèi)⑺肋@些感染了HIV的細(xì)胞。初步的臨床數(shù)據(jù)表明，HIV陽(yáng)性患者在接受這種療法的單次注射后，劑量較低（≤15μg）是耐受的，并且伴隨有與藥物生物學(xué)效果相關(guān)的血清白介素-6水平升高。研究人員還在進(jìn)行不同劑量的進(jìn)一步研究，預(yù)計(jì)這種藥物將與ART聯(lián)合使用，短期使用直到病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)最小化。
02、ART的局限與患者需求
全球超過(guò)三千萬(wàn)HIV感染者依賴抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）來(lái)控制病毒，并預(yù)計(jì)會(huì)終身服藥。雖然ART能夠有效將病毒載量降到不可檢測(cè)水平，但一旦停止用藥，病毒會(huì)迅速反彈。此外，藥物的供應(yīng)中斷、藥物耐藥性等問(wèn)題也給治療帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期依賴藥物治療的污名化也讓患者倍感壓力。因此，很多專家認(rèn)為我們需要找到一種更有效的治療方法。有些HIV患者已經(jīng)通過(guò)特殊手段徹底清除了體內(nèi)的病毒。最早的一個(gè)案例是在2006年，患者通過(guò)接受治療急性白血病的骨髓移植清除了HIV病毒。雖然這種方法成本高、風(fēng)險(xiǎn)大，而且不適合大規(guī)模應(yīng)用，但它證明了HIV是有可能被“徹底治愈”的。
03、精英控制者的啟示
另一個(gè)可能帶來(lái)HIV治愈突破的線索來(lái)自一些被稱為“精英”控制者的人群。雖然這些人也感染了HIV，但他們的病毒載量在沒(méi)有任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的情況下，仍然保持在不可檢測(cè)的水平。這種現(xiàn)象非常罕見(jiàn)，只有不到1%的HIV感染者能出現(xiàn)，可能與他們免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大有關(guān)，或者是因?yàn)椴《驹谒拗骰蚪M中的特定位置被“靜音”。專家表示，病毒能夠把自己插入基因組的深處，進(jìn)入那些“黑暗區(qū)域”，讓它變得不容易被激活。這些地方，比如染色體上接近著絲粒的區(qū)域，就像是病毒的“沉默區(qū)”。雖然我們目前還不確定病毒在基因組中選擇的整合位置是否是隨機(jī)的，還是受到免疫系統(tǒng)的影響，但“精英控制者”的存在意味著，要想讓一個(gè)人過(guò)上健康、無(wú)需藥物治療的生活，可能不必完全清除體內(nèi)的HIV病毒。
04、創(chuàng)新療法盤點(diǎn)
要清除這些病毒的“藏匿處”，科學(xué)家首先需要理解那些感染HIV的CD4+ T細(xì)胞是如何工作的。大多數(shù)這些細(xì)胞是動(dòng)態(tài)變化的，病毒蛋白的表達(dá)會(huì)隨著時(shí)間的推移發(fā)生改變。雖然病毒的量通常很低，不足以殺死所有細(xì)胞，但一旦停止ART治療，病毒就可能快速反彈。除了Immunocore公司的雙特異性療法外，其他一些方法也在研發(fā)中，目標(biāo)是通過(guò)禁用并清除這些感染細(xì)胞。找到HIV治愈方法的難點(diǎn)之一是，很多接受ART治療的HIV患者其實(shí)沒(méi)有明顯的病癥。任何旨在安全停用ART的治療方案，都需要仔細(xì)平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益。HIV患者對(duì)副作用的接受度通常較低，因此開發(fā)這種療法的難度更大。Immunocore的專家表示，針對(duì)少量病毒激活免疫反應(yīng)的療法，需要找到合適的劑量，以便既能清除病毒儲(chǔ)存庫(kù)中的細(xì)胞，又不會(huì)引起像細(xì)胞因子釋放綜合征這樣的副作用。目前，藥物研發(fā)人員還不清楚，究竟需要清除多少儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞，才能有效避免病毒反彈。檢測(cè)這些儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞本身就非常有挑戰(zhàn)性，現(xiàn)有的方法大多是通過(guò)檢測(cè)外周血中的HIV DNA、RNA等來(lái)間接推測(cè)病毒的存在。但這些方法可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)隱藏在組織深處的儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞。另一方面，改進(jìn)ART藥物的配方可能是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解、減少每日服藥的一種更簡(jiǎn)單的途徑。例如，ViiV Healthcare推出的緩釋ART藥物Cabenuva已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，每?jī)蓚€(gè)月注射一次，未來(lái)還計(jì)劃讓藥物能夠每年注射兩到三次。此外，這家公司還開發(fā)了一款預(yù)防HIV的長(zhǎng)效注射藥物Apretude，在撒哈拉以南非洲的順性別女性中，這款藥物比每日服用的預(yù)防藥物更有效，能夠減少九倍的HIV傳播風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，廣譜中和抗體和潛伏期逆轉(zhuǎn)劑（LRA）仍然是研究的重點(diǎn)。要實(shí)現(xiàn)所謂的功能性治愈（或長(zhǎng)期緩解），很可能需要多種治療方法的綜合應(yīng)用。接下來(lái)的挑戰(zhàn)是確保這些治療方法，像雙特異性TCR、LRA、廣譜中和抗體和基因療法，既能保持價(jià)格低廉，又能廣泛普及，惠及全球所有患者。正如專家所說(shuō)，如果所有HIV感染者都能接受ART治療，并且那些有風(fēng)險(xiǎn)的人也能得到預(yù)防性治療，那么病毒傳播將有效阻止，“這在某種程度上可以視為治愈”。
注釋：
ART：Antiretroviral Therapy，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，是通過(guò)藥物抑制HIV復(fù)制的主要治療方法，需要終身服用。
TCR：T Cell Receptor，T細(xì)胞受體，是存在于T細(xì)胞表面的一種蛋白分子，能夠識(shí)別抗原，廣泛用于HIV和癌癥治療。
LRA：Latency-Reversing Agent，潛伏期逆轉(zhuǎn)劑，是用于激活潛伏HIV病毒，使其暴露后被清除的一類藥物。
mAb：Monoclonal Antibody，單克隆抗體，是高度特異性的抗體，用于靶向特定抗原，在HIV和癌癥治療中有重要作用。
HLA：Human Leukocyte Antigen，人類白細(xì)胞抗原，是細(xì)胞表面的一組蛋白，用于免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原，在HIV治療中很關(guān)鍵。
CD4：Cluster of Differentiation 4，分化簇4，是輔助性T細(xì)胞表面的蛋白，HIV通過(guò)結(jié)合CD4進(jìn)入細(xì)胞。
RNA：Ribonucleic Acid，核糖核酸，是攜帶遺傳信息的分子，HIV以RNA為遺傳物質(zhì)，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄將其轉(zhuǎn)化為DNA。
CCR5：C-C Chemokine Receptor Type 5，C-C趨化因子受體5，是HIV進(jìn)入免疫細(xì)胞的關(guān)鍵受體，基因突變可能阻止HIV感染。
文章標(biāo)題：A cure for HIV? TCR agents seek to wipe out viral reservoirs
作者：Hoyos-Flight, M.
DOI：10.1038/s41587-024-02529-0
內(nèi)容來(lái)源于：松鼠De小木屋
